Les troubles inflammatoires chroniques sont liés à une dérégulation du système immunitaire, entraînant l’infiltration dans les organes de nombreuses cellules inflammatoires (par exemple, mastocytes, macrophages, lymphocytes, granulocytes, cellules dendritiques). Il a été largement démontré que des kinases telles que c-Kit, Lyn et PDGFR, toutes des cibles clés du masitinib, sont fortement impliquées dans l’activation des cellules inflammatoires et le remodelage des tissus fibreux.

Il a été démontré que les mastocytes jouent un rôle clé dans l’organisation et l’activation de la cascade inflammatoire, non seulement en participant directement à la destruction des tissus, mais aussi en recrutant et en activant d’autres cellules immunitaires telles que les macrophages et les lymphocytes. Les kinases de c-Kit, Lyn et Fyn sont des kinases critiques pour le fonctionnement des mastocytes. Par conséquent, les agents thérapeutiques capables d’inhiber ces kinases peuvent moduler l’activité des mastocytes, entraînant par la suite une réduction de l’inflammation des tissus et donc des bénéfices cliniques. In-vitro et les études sur les animaux ont maintenant largement démontré que le masitinib est un puissant inhibiteur de ces kinases, ce qui en fait un candidat médicament prometteur dans les maladies où l’inflammation chronique joue un rôle central.

Mécanisme d'action du masitinib dans la mastocytose systémique

La mastocytose systémique indolente (MSI) est une maladie hématologique caractérisée par un nombre anormal et une activation des mastocytes dans la moelle osseuse et d’autres organes. La maladie est caractérisée par de multiples symptômes qui sont invalidants et peuvent, dans certains cas, mettre la vie en danger. Les symptômes associés à la MSI sont principalement associés à des troubles neurologiques (dépression, fatigue, déficience cognitive, maux de tête), à des troubles cutanés (prurit, lésions cutanées), à des bouffées de chaleur et à des troubles gastro-intestinaux.

Les propriétés anti-mastocytes du masitinib semblent particulièrement bien adaptées au traitement de la mastocytose systémique indolente. Une réduction de l’activité des mastocytes est générée par son action inhibitrice sur les tyrosines kinases sauvages de type c-Kit, Lyn et Fyn. C’est grâce à ce mécanisme d’action à multiples facettes, une caractéristique que l’on ne retrouve pas dans les autres inhibiteurs c-Kit, que le masitinib peut provoquer une réponse chez les patients présentant un statut de mutation c-Kit D816V positif ou négatif.

Mécanisme d'action du masitinib dans l'asthme sévère

L’asthme sévère qui reste non contrôlé malgré un traitement quotidien avec des corticostéroïdes oraux à forte dose représente la forme la plus sévère de l’asthme. La qualité de vie de ces patients est gravement affectée, avec une réduction importante de la fonction pulmonaire, des restrictions des activités de la vie quotidienne et un risque élevé d’exacerbation de l’asthme.

Il existe un nombre croissant de preuves qui impliquent fortement l’activité des mastocytes dans la pathophysiologie de l’asthme sévère. Les mastocytes sont une présence persistante dans l’épithélium des voies aériennes des patients asthmatiques et leur présence est en corrélation avec la gravité de la maladie, le phénotype de l’asthme et l’hyperréactivité des voies aériennes. Les cytokines pro-inflammatoires et autres médiateurs sécrétés par les mastocytes affectent la fonction des muscles lisses des voies respiratoires, la bronchoconstriction, l’inflammation et le remodelage des voies respiratoires.

Le masitinib est le premier médicament oral de sa catégorie dans l’asthme sévère, ciblant sélectivement les mastocytes par l’inhibition des tyrosine kinases c-Kit, LYN et FYN. Le masitinib est également un puissant inhibiteur de la signalisation du PDGFR, qui est associé à une prolifération pathologique des cellules musculaires lisses des voies aériennes et à un remodelage des voies aériennes.

Dans les modèles précliniques de l’asthme, le masitinib a réduit de manière significative l’hyperréactivité des voies respiratoires et le recrutement d’éosinophiles pulmonaires chez les souris et a amélioré l’inflammation des voies respiratoires et la mécanique pulmonaire chez les chats1.

En ciblant à la fois la pathophysiologie de l’asthme lié aux mastocytes et le remodelage des voies aériennes lié au PDGFR, la double action du masitinib semble particulièrement bien adaptée au traitement de l’asthme sévère non contrôlé.

Références

  1. Lee-Fowler TM, et al. The tyrosine kinase inhibitor masitinib blunts airway inflammation and improves associated lung mechanics in a feline model of chronic allergic asthma. Int Arch Allergy Immunol. 2012;158(4):369‐374.