Les troubles inflammatoires chroniques sont liés à une dérégulation du système immunitaire, entraînant l’infiltration dans les organes de nombreuses cellules inflammatoires (par exemple, mastocytes, macrophages, lymphocytes, granulocytes, cellules dendritiques). Il a été largement démontré que des kinases telles que c-Kit, Lyn et PDGFR, toutes des cibles clés du masitinib, sont fortement impliquées dans l’activation des cellules inflammatoires et le remodelage des tissus fibreux.

Il a été démontré que les mastocytes jouent un rôle clé dans l’organisation et l’activation de la cascade inflammatoire, non seulement en participant directement à la destruction des tissus, mais aussi en recrutant et en activant d’autres cellules immunitaires telles que les macrophages et les lymphocytes. Les kinases de c-Kit, Lyn et Fyn sont des kinases critiques pour le fonctionnement des mastocytes. Par conséquent, les agents thérapeutiques capables d’inhiber ces kinases peuvent moduler l’activité des mastocytes, entraînant par la suite une réduction de l’inflammation des tissus et donc des bénéfices cliniques. In-vitro et les études sur les animaux ont maintenant largement démontré que le masitinib est un puissant inhibiteur de ces kinases, ce qui en fait un candidat médicament prometteur dans les maladies où l’inflammation chronique joue un rôle central.

Mécanisme d'action du masitinib dans la mastocytose systémique et dans le syndrome d'activation des mastocytes

La mastocytose systémique indolente (MSI) est une maladie hématologique caractérisée par un nombre anormal et une activation des mastocytes dans la moelle osseuse et d’autres organes. La maladie est caractérisée par de multiples symptômes qui sont invalidants et peuvent, dans certains cas, mettre la vie en danger. Les symptômes associés à la MSI sont principalement associés à des troubles neurologiques (dépression, fatigue, déficience cognitive, maux de tête), à des troubles cutanés (prurit, lésions cutanées), à des bouffées de chaleur et à des troubles gastro-intestinaux.

Les propriétés anti-mastocytes du masitinib semblent particulièrement bien adaptées au traitement de la mastocytose systémique indolente. Une réduction de l’activité des mastocytes est générée par son action inhibitrice sur les tyrosines kinases sauvages de type c-Kit, Lyn et Fyn. C’est grâce à ce mécanisme d’action à multiples facettes, une caractéristique que l’on ne retrouve pas dans les autres inhibiteurs c-Kit, que le masitinib peut provoquer une réponse chez les patients présentant un statut de mutation c-Kit D816V positif ou négatif.

Dans le syndrome d’activation des mastocytes (MCAS), dans la mesure où le masitinib a été conçu pour être un puissant inhibiteur de l’activation des mastocytes (grâce à son action contre les tyrosines kinases de type sauvage c-Kit, Lyn et Fyn), il est particulièrement bien adapté au traitement du MCAS sévère, contrairement aux autres inhibiteurs de la tyrosine kinase c-kit qui ciblent généralement des mutations spécifiques de c-Kit associées à la mastocytose systémique.