Masitinib dans les troubles neurodégénératifs

Deux des principales cibles cellulaires du masitinib sont les mastocytes et les microglies. Il est bien établi que les mastocytes jouent un rôle important dans les processus neuroinflammatoires, en partie en libérant de grandes quantités de médiateurs pro-inflammatoires qui soutiennent le réseau inflammatoire et modulent la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Les mastocytes se trouvent des deux côtés de la BHE et ont également la capacité de traverser rapidement la BHE, augmentant ainsi leur nombre en réponse à des stimuli physiologiques. Les microglies, cellules immunitaires résidentes du système nerveux central (SNC), constituent également une source importante de médiateurs neuroinflammatoires et peuvent jouer un rôle fondamental dans de nombreux troubles neurodégénératifs. Ensemble, ces cellules libèrent de grandes quantités de médiateurs, modulant le microenvironnement neuronal et soutenant le réseau inflammatoire du système nerveux.

Le mécanisme d’action du masitinib dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) a été démontré avec le modèle du rat SOD1 et est basé sur le ciblage des mastocytes et des cellules gliales aberrantes. Ce mécanisme d’action a été établi et publié dans quatre publications évaluées par des pairs.^{1, 2, 3, 4}

Le masitinib exerce un effet protecteur sur le système nerveux central :

• Réduction de la microgliose et des cellules gliales aberrantes par l’inhibition du CSF1R
• Le masitinib prévient la dégénérescence des neurones moteurs
• Le traitement au masitinib a prolongé de manière significative la survie des rats SOD1G93A post-paralytiques

Le masitinib exerce un effet protecteur sur le système nerveux périphérique :

• L’infiltration et la dégranulation des mastocytes contribuent à la pathologie neuromusculaire dans la SOD1^G93A rats post-paralytiques
• L’inhibition des mastocytes induite par le masitinib a réduit de manière significative le taux de jonction neuromusculaire (JNM) et les déficits moteurs
• Infiltration importante de mastocytes et de neutrophiles trouvés dans le muscle autopsié de patients atteints de SLA
• Les mastocytes et les neutrophiles s’infiltrent dans toute la voie motrice périphérique (rat SOD1 post-paralytique)
• Le traitement post-paralysie des rats SOD1G93A par le masitinib a permis d’éviter l’infiltration de mastocytes et de neutrophiles, la pathologie axonale, la démyélinisation secondaire et la perte de myofibres de type 2B
• Des phénotypes spécifiques de cellules de Schwann dans la SLA ont le potentiel de déclencher une inflammation locale le long de la voie motrice périphérique par deux voies de signalisation (CSF1R et c-Kit), qui sont toutes deux ciblées par le masitinib.

Les données de la littérature scientifique montrent que les mastocytes peuvent participer activement à la pathogenèse de la sclérose en plaques (SEP) :

• La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire du système nerveux central (SNC)
• La présence de mastocytes et la preuve d’une activité accrue des mastocytes ont été signalées dans les plaques de SEP. Les mastocytes sont regroupés près de la paroi des veinules et des capillaires
• De plus en plus de preuves suggèrent que les mastocytes jouent un rôle crucial dans le processus inflammatoire et la démyélinisation qui s’ensuit chez les patients souffrant de SEP. Des résultats récents provenant de modèles animaux indiquent clairement que les mastocytes agissent à plusieurs niveaux pour influencer à la fois l’induction et la gravité de la maladie.
• Les mastocytes sont impliqués dans un modèle expérimental de démyélinisation, notamment l’encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE).
• On a constaté que les inhibiteurs des mastocytes (hydroxyzine) inhibent efficacement la progression et la gravité des signes cliniques de l’EAE, ainsi que l’étendue de la dégranulation des mastocytes
• Le nédocromyl-sodium, un stabilisateur de mastocytes, a également réussi à retarder et à prévenir le développement de l’EAE
• Le modèle EAE chez les souris W/Wv déficientes en mastocytes a montré une réduction significative de l’incidence de la maladie, un retard dans l’apparition de la maladie et une diminution des scores cliniques moyens

Prises ensemble, ces données suggèrent que la dégranulation des mastocytes est cruciale pour le développement du modèle EAE et que l’inhibition des mastocytes pourrait être une approche thérapeutique dans le traitement de la SEP.

La justification de l’évaluation du masitinib dans la maladie d’Alzheimer est basée sur l’inhibition par le masitinib des kinases c-Kit, Lyn, Fyn et CSF1R⁵.

• La neuroinflammation joue un rôle essentiel dans la maladie d’Alzheimer et les mastocytes présents dans le cerveau jouent un rôle central dans le processus inflammatoire.
• La maladie d’Alzheimer est caractérisée par la perte de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Les mastocytes participent à la régulation de la perméabilité de la BHE.
• Plusieurs sources de preuves impliquent la Fyn dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer par son double rôle dans la signalisation Aβ et la phosphorylation Tau, ce qui en fait une cible potentielle.
• Ainsi, le bénéfice thérapeutique du masitinib dans la maladie d’Alzheimer devrait s’exercer par de multiples mécanismes d’action : via son inhibition de l’activité des mastocytes qui aura un impact sur la neuroinflammation et la régulation de la perméabilité de la BHE ; et aussi, l’inhibition de la protéine kinase Fyn, qui est impliquée dans la signalisation Aβ et la phosphorylation Tau.

Références

1. Trias E, et al. Post-paralysis tyrosine kinase inhibition with masitinib abrogates neuroinflammation and slows disease progression in inherited amyotrophic lateral sclerosis. J Neuroinflammation. 2016 Jul 11;13(1):177.
2. Trias E, et al. Evidence for mast cells contributing to neuromuscular pathology in an inherited model of ALS. JCI Insight, 2017. 2(20).
3. Trias E, et al. Mast cells and neutrophils mediate peripheral motor pathway degeneration in ALS. JCI Insight. 2018. 3(19).
4. Trias E, et al. Schwann cells orchestrate peripheral nerve inflammation through the expression of CSF1, IL-34, and SCF in amyotrophic lateral sclerosis. Glia. 2020 Jun;68(6):1165-1181. doi: 10.1002/glia.23768. Epub 2019 Dec 20. PMID: 31859421; PMCID: PMC7269115.
5. Folch J, et al. Masitinib for the treatment of mild to moderate Alzheimer’s disease. Expert Rev Neurother. 2015 Jun;15(6):587-96. doi: 10.1586/14737175.2015.1045419.