Facteurs clés de différenciation de la molécule AB8939
Le composé AB8939 est un inhibiteur de la tubuline synthétisé, de structure nouvelle, à petite molécule chimique, qui peut contourner la résistance médiée par la glycoprotéine P (Pgp) et la myéloperoxydase (MPO), conférant ainsi un avantage important sur les inhibiteurs de la tubuline traditionnels.
AB8939 a été initialement développé dans la Leucémie Myéloïde Aiguë (LMA) car les cellules cancéreuses prolifèrent rapidement dans cette maladie. AB8939 est 100 fois plus puissant que la doxorubicine (adriamycine), qui est un médicament de référence dans la LMA. En outre, l’AB8939 n’est pas désactivé par l’enzyme myéloperoxydase, ce qui constitue un avantage par rapport aux alcaloïdes de la pervenche (vincristine ou vinblastine).
L’objectif d’AB Science avec le composé AB8939 a été de concevoir un médicament ultra-sélectif à petites molécules, ayant de fortes propriétés antiprolifératives et un profil de sécurité acceptable avec une toxicité cardiaque ou neuronale minimale.
Données précliniques de la molécule AB8939
Le potentiel thérapeutique du AB8939 dans la LMA a été démontré à l’aide de modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) résistants à la cytarabine (Ara-C) et à l’azacitidine. L’Ara-C est considéré comme l’agent cytotoxique le plus pertinent sur le plan clinique pour le traitement de la LMA, tandis que l’azacitidine est un agent d’hypométhylation largement utilisé pour la LMA1, 2, 3.
L’AB8939 a considérablement réduit la concentration de blast dans le sang (38 jours après la greffe), la moelle osseuse (BM) et la rate (52 jours après la greffe) par rapport à l’azacitidine (Vidaza®), un agent hypométhyléant largement utilisé pour la LMA.
Le potentiel thérapeutique de l’AB8939 dans la LMA a été démontré in vivo à l’aide d’un modèle PDX résistant à l’Ara-C. L’agent unique AB8939 a considérablement réduit la concentration de blast dans le sang et la moelle osseuse (41 jours après la greffe) et a diminué la croissance des tumeurs par rapport à l’Ara-C.
Références
- Humbert M, et al. (2019). Anticancer Activity of a Highly Potent Small Molecule Tubulin Polymerization Inhibitor, AB8939. Blood. 134. 2075-2075. 10.1182/blood-2019-122540.
- Goubard A, et al. (2019). In Vivo Assessment of the Next Generation Microtubule-Destabilizing Agent AB8939 in Patient-Derived Xenograft Models of Acute Myeloid Leukemia. Blood. 134. 5142-5142. 10.1182/blood-2019-127143.
- Goubard A, et al. (2019). AB8939, a Microtubule-Destabilizing Agent with Potential to Overcome Multidrug Resistance, Is Active across the Range (M0-M7) of Acute Myeloid Leukemia Subtypes. Blood. 134. 5154-5154. 10.1182/blood-2019-127021.