AB8939 est un déstabilisateur synthétique des microtubules, de nouvelle génération.
Facteurs clés de différenciation d'AB8939

Le composé AB8939 est une nouvelle molécule de synthése agissant d’une part comme un puissant déstabilisant de la tubuline et d’autre part en inhibant les ALDHs, enzymes impliquées dans la survie des cellules souches tumorales. L’AB8939 est insensible au phénotype de « multidrug » résistance n’étant pris en charge par la protéine d’efflux (Pgp). Par ailleurs AB8939 n’est pas dégradée par la myélopéroxydase, enzyme présente dans les neutrophiles et les monocytes.

Ces propriété conférent ainsi un avantage important du AB8939 sur les molécules de la même classe (vincristine et vinblastine) utilisés dans les traitements antitumoraux conventionnels.

AB8939 est développé en première indication dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) réfractaire. La prolifération des lignées leucémiques HL-60 et U-937, est fortement inhibée par l’AB8939 avec une CI50 d’environ 5 nM, ce qui montre son extrême efficacité antiproliférative.

A noter que, contrairement aux molécules de la même classe, AB8939 présente une faible toxicité hématologique favorisant même dans certains modèles expérimentaux la repopulation de la moelle par des progéniteurs myéloïdes normaux.

Enfin, sont effet inhibiteur des enzymes ALDHs devrait limiter la survenue de la maladie résiduelle et limiter les rechutes après rémission complète.

Données précliniques d'AB8939

Le potentiel thérapeutique d’AB8939 dans la LMA a été démontré à l’aide de modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) résistants à la cytarabine (Ara-C) et à l’azacitidine4. L’Ara-C est considéré comme l’agent cytotoxique le plus pertinent sur le plan clinique pour le traitement de la LMA, tandis que l’azacitidine est un agent hypométhylant largement utilisé pour la LMA1, 2, 3.

AB8939 a considérablement réduit la concentration de blastes dans le sang (38 jours après la greffe), la moelle osseuse (BM) et la rate (52 jours après la greffe) par rapport à l’azacitidine (Vidaza®)4.

Le potentiel thérapeutique d’AB8939 dans la LMA a été démontré in vivo à l’aide d’un modèle PDX résistant à l’Ara-C. En monothérapie, AB8939 a considérablement réduit la concentration de blastes dans le sang et la moelle osseuse et a diminué la croissance tumorale par rapport à l’Ara-C.

Développement clinique

AB8939 fait l’objet de l’étude de phase 1/2 AB18001 (NCT05211570), ouverte depuis juin 2022, chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire. Les trois premières étapes de la phase 1 sont achevées ; l’étape 3, évaluant l’association d’AB8939 au vénétoclax, a été rapportée en juin 2026. AB8939 a reçu la désignation de médicament orphelin dans la leucémie myéloïde aiguë de la Food and Drug Administration le 7 novembre 2019 et de l’Agence européenne des médicaments le 23 avril 2025.

Références

  1. Humbert M, et al. Anticancer Activity of a Highly Potent Small Molecule Tubulin Polymerization Inhibitor, AB8939. Blood. 2019;134(Supplement 1):2075. doi:10.1182/blood-2019-122540
  2. Goubard A, et al. In Vivo Assessment of the Next Generation Microtubule-Destabilizing Agent AB8939 in Patient-Derived Xenograft Models of Acute Myeloid Leukemia. Blood. 2019;134(Supplement 1):5142. doi:10.1182/blood-2019-127143
  3. Goubard A, et al. AB8939, a Microtubule-Destabilizing Agent with Potential to Overcome Multidrug Resistance, Is Active across the Range (M0-M7) of Acute Myeloid Leukemia Subtypes. Blood. 2019;134(Supplement 1):5154. doi:10.1182/blood-2019-127021
  4. Humbert M, Letard S, Goubard A, et al. Identification of AB8939, a novel synthetic microtubule destabilizer and ALDH inhibitor that overcomes multidrug resistance in tumor cells as a drug candidate for the treatment of refractory acute myeloid leukemia. bioRxiv. 2025. Prépublication. doi:10.64898/2025.12.10.692519.